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含氮雜環化合物在藥物研發領域具有重要地位，其結構多樣性與化學空間豐富度影響藥物發現成功率。藥物研發過程中，需通過結構—活性關系研究優化先導化合物，這一過程依賴于快速獲取大量結構新穎、立體化學復雜的分子類似物。傳統從頭合成方法步驟繁復，難以適配現代藥物研發的高效需求。骨架編輯技術可對分子核心結構實現原子級精準重排與替換，為分子骨架躍遷提供高效路徑。該技術正推動發散性骨架編輯范式快速發展，使單一底物可實現多類核心結構改造，契合系統性構效關系研究需求。當前，針對普遍存在但活化位點缺失的脂肪族骨架開展多樣性編輯，仍是合成化學領域的重要難題。近日，中國科學院上海有機化學研究所研發出發散性、連續性的脂肪族分子骨架編輯策略。該策略通過調控高價碘的反應活性，以飽和伯胺的溫和氧化為起始步驟，生成亞胺物種，同步實現氮原子內化與環結構擴張。反應體系中原位生成的甲氧基負離子，可高效捕獲極不穩定腈鎓離子，形成關鍵亞胺醚中間體。這一中間體作為通用合成平臺，可被多種親核試劑快速捕獲，將飽和伯胺精準轉化為15種以上高價值含氮骨架。該方法具備優異的官能團兼容性和廣泛的底物適用性，實現了較高的區域選擇性和非對映特異性。團隊進一步采用一鍋法連續編輯策略，實現了復雜天然產物的分子骨架修飾，完成位點可控的碳—氮原子置換及環收縮反應。該研究填補了非活化脂肪胺骨架編輯領域的關鍵空白，為構建結構與立體化學復雜性的含氮分子庫提供了高效途徑。同時，這一成果為基礎合成化學領域提供了全新的方法學，有望賦能新藥研發進程，加速生物活性復雜氮雜環分子的篩選優化，為藥物研發提供技術支撐。相關研究成果發表在《科學》（Science）上。研究工作得到國家自然科學基金委員會和中國科學院的支持。論文鏈接