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骨關節炎是一種與衰老和代謝紊亂密切相關的全身性疾病。近日，中國科學院深圳先進技術研究院研究團隊發現，雌激素相關受體α（ESRRA）作為調控代謝應激的核受體，在骨髓脂肪組織（MAT）擴張中起關鍵作用。

團隊構建了脂肪細胞特異性ESRRA敲除小鼠，并在自然衰老模型及高脂高膽固醇飲食聯合手術誘導的實驗性骨關節炎模型中開展驗證。結果顯示，ESRRA缺失可顯著抑制MAT異常擴增，并明顯減輕膝關節軟骨基質丟失、軟骨下骨硬化及滑膜增生等一系列骨關節炎病理改變。

研究發現，ESRRA通過與補體系統替代途徑的關鍵限速酶——補體因子D（CFD）基因啟動子相結合，促進CFD轉錄表達。MAT來源的CFD與肝臟合成的補體系統替代途徑底物C3協同作用，導致補體系統過度活化，在軟骨細胞表面組裝形成膜攻擊復合物，誘發線粒體功能障礙，最終引發軟骨細胞衰老、凋亡及細胞外基質降解，加重骨關節炎的病理進程。

研究揭示了“肝臟—骨髓脂肪組織—軟骨”軸在骨關節炎病理過程中的重要作用，闡明了多組織協同影響骨關節炎發展的新機制。研究證實脂肪特異性ESRRA缺失或藥物抑制，可有效擾動跨組織間的補體級聯反應，減輕衰老/代謝型相關骨關節炎的病理進展，為靶向脂肪細胞ESRRA干預骨關節炎提供潛在策略。

相關研究成果發表在Bone Research上。研究工作得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金等的支持。

論文鏈接

骨髓脂肪細胞ESRRA調控組織間補體級聯反應影響衰老/代謝型骨關節炎的機制示意圖