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肝臟是人體的重要器官，承擔營養代謝、膽汁分泌、解毒等代謝功能。其中，膽汁的合成和分泌是肝臟主要的功能之一。近日，中國科學院上海營養與健康研究所等，揭示了膽汁酸代謝通過腸肝軸，從而介導新興免疫趨化因子CXCL14調控肝臟抗腫瘤免疫微環境的新機制。研究顯示，初級膽汁酸/丁酸/CXCL14形成代謝—免疫作用軸，來改善腫瘤抑制性免疫微環境，從而抑制肝癌進展。研究發現了極性蛋白AF6是肝上皮細胞膽汁酸合成酶的核心調控子，并明確了AF6通過調控膽汁酸代謝穩態改善肝臟抑制性免疫微環境的作用機制。這為未來肝癌患者的臨床治療提供了新的治療手段。研究通過宏基因組、靶向代謝組學檢測等手段，證明AF6的特異性敲除導致腸道微生物群和微生物代謝物的特征性變化，確認是菌群代謝物丁酸的積累改變了肝腫瘤免疫微環境，且該效應是通過腸肝循環所介導。研究給予肝癌小鼠抗生素處理，以消除腸肝軸中菌群及其代謝物帶來的影響，證實菌群清除抵消了肝臟特異性敲除AF6引起的抗腫瘤作用。研究進一步通過人肝癌類器官試驗及免疫組化等技術，發現丁酸能夠上調肝細胞中趨化因子CXCL14的表達和分泌。單細胞測序及體外共培養試驗證實，肝細胞來源的CXCL14能夠招募活化的樹突狀細胞，從而促進并增強CD8 T細胞在肝癌中的細胞毒性作用。在多種肝癌模型中，由腸肝循環進入肝臟的丁酸誘導的CXCL14，塑造了抑制腫瘤的免疫微環境，進而抑制了肝癌的進展。這一研究建立了不破壞典型肝臟上皮完整性的增強初級膽汁酸生成的小鼠模型，為監測胃腸道中與膽汁酸相關病理過程（包括癌癥進展）提供了新的研究工具。相關研究成果在線發表在《肝臟病學雜志》（Journal of Hepatology）上。研究工作得到科學技術部和國家自然科學基金委員會等的支持。論文鏈接肝臟AF6誘導膽汁酸代謝—免疫作用軸增強肝癌抗腫瘤免疫的機制示意圖