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DNA胸腺嘧啶糖苷酶（TDG）參與DNA堿基切除修復(fù)、DNA主動去甲基化及基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控等生物學(xué)過程。近日，中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心等，揭示TDG可以通過創(chuàng)新性的合成致死機制抑制p53缺失腫瘤的生長，并特異性增強抗腫瘤免疫反應(yīng)，同時基于特異性靶向TDG的共價小分子抑制劑C-271，闡明了TDG的抗腫瘤合成致死和免疫激活機理。研究發(fā)現(xiàn)，TDG是p53缺失腫瘤中的新型合成致死靶點，敲除TDG可抑制p53缺失腫瘤細胞的增殖，而對p53野生型的腫瘤細胞沒有任何影響。該現(xiàn)象在KrasG12D驅(qū)動的小鼠肺腺癌模型以及多種人腫瘤細胞系中均獲驗證。機制上，TDG與p53功能互補，共同激活RNA解旋酶DHX9的轉(zhuǎn)錄；p53缺失時，TDG增強DHX9激活以彌補功能，抑制TDG則導(dǎo)致DHX9下調(diào)、異常dsRNA積累，激活RIG-I/MDA5–MAVS通路，從而抑制腫瘤并增強免疫。研究通過構(gòu)建DNA結(jié)合能力減弱的突變體，證實干預(yù)其DNA結(jié)合可抑制p53缺失腫瘤生長。針對TDG作為核苷酸修飾酶的DNA結(jié)合口袋特性挑戰(zhàn)，團隊開發(fā)出高通量篩選方法，首次獲得了特異性阻斷TDG與DNA結(jié)合的共價小分子抑制劑C-271。研究進一步通過TDG與小分子的共晶結(jié)構(gòu)，高分辨率地解析了該工具化合物C-271靶向TDG的分子基礎(chǔ)。實驗證明，該工具化合物小分子具有優(yōu)異的生化活性，對多種TP53突變的腫瘤均有抑制細胞增殖的效果，并能夠增強抗免疫檢查點抑制劑的治療效果。C-271的單藥治療以及聯(lián)合免疫治療，對三陰性乳腺癌、非小細胞肺癌、惡性黑色素瘤等實體瘤的療效尤為出色。TDG抑制劑與ICB的聯(lián)合使用，有望成為p53缺乏型癌癥治療的有效策略。此外，以該工具化合物為代表的TDG的小分子抑制劑，在臨床前研究中已顯示出良好的安全性、治療窗口和成藥性，為后續(xù)的臨床開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。相關(guān)研究成果在線發(fā)表在《自然-化學(xué)生物學(xué)》（Nature Chemical Biology）上。《自然-化學(xué)生物學(xué)》同期配發(fā)了評述。研究工作得到國家自然科學(xué)基金委員會、科學(xué)技術(shù)部、中國科學(xué)院等的支持。論文鏈接靶向TDG抑制p53缺失腫瘤的工作模型