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阿爾茨海默病中，神經細胞內磷酸化Tau蛋白（p-Tau）的異常聚集與神經退行性病變相關。同時，大腦葡萄糖代謝降低是預測認知功能障礙的重要臨床指標。一個如同纏住神經元的“結”，一個好似掐斷能量供給的“閘”，但這兩個特征如何協同作用并共同驅動阿爾茨海默病進程，仍是尚未闡明的問題。近日，中國科學院上海有機化學研究所等，揭示了葡萄糖代謝降低與p-Tau協同作用，通過調控RIPK1介導的程序性壞死通路，驅動阿爾茨海默病發生發展的分子機制。體外細胞實驗與體內動物模型研究表明，葡萄糖代謝降低與p-Tau并非獨立發揮作用，而是形成協同效應，共同誘導神經元程序性壞死并導致神經元丟失。在低濃度葡萄糖環境下，異常積累的p-Tau可作為功能性分子支架，直接招募程序性壞死關鍵激酶RIPK1。同時，程序性壞死檢查點蛋白A20表達下調，削弱其對該通路的負向調控作用，從而解除對細胞死亡的抑制。這一“協同調控”機制共同促進神經元程序性壞死。在干預層面，補充乙酰左旋肉堿恢復A20表達，或利用RIPK1中間結構域來源的肽段，阻斷p-Tau與RIPK1的相互作用，均可在Tau轉基因小鼠模型中抑制神經元程序性壞死，減輕腦萎縮，并緩解學習記憶功能損傷。該研究揭示了一條由p-Tau–RIPK1軸介導的代謝驅動型程序性壞死機制，為理解大腦葡萄糖代謝與Tau病理之間的功能聯系提供了依據，并為阿爾茨海默病的干預策略提供了新思路。相關研究成果在線發表在《神經元》（Neuron）上。研究工作得到國家自然科學基金委員會和中國科學院等的支持。論文鏈接葡萄糖代謝降低與p-Tau協同驅動神經元程序性壞死的作用機制示意圖