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動物天然免疫系統中的經典DNA識別通路cGAS-cGAMP-STING，在感染、炎癥及腫瘤免疫等過程中發揮重要作用。其中，2'3'-cGAMP作為第二信使，通過其2'-5'和3'-5'混合磷酸鍵結構，展現出對STING蛋白更強的激活能力，為相關免疫調控藥物的設計奠定了重要理論基礎。近日，中國科學院生物物理研究所等團隊，解析了2'3'-cGAMP在原核生物中的生成機制、下游跨膜效應蛋白激活機制及其引發生物膜損傷和細胞死亡模式。研究發現，細菌廣泛編碼的CD-NTase在DNA和Mn2+存在時被激活，特異性合成與哺乳動物cGAS產物結構一致的2'3'-cGAMP。該信號分子的生成邏輯及結構特征并非動物系統獨有，在原核生物中同樣保守存在，這提示cGAMP信號軸具有更古老的演化起源。研究團隊進一步聚焦跨膜效應蛋白-3TM-SAVED開展研究。結果顯示，這類蛋白在靜息狀態下以單體存在，而在特異性識別2'3'-cGAMP后，會先形成短暫的二聚體中間態，隨后組裝成高階纖維。結構與功能分析表明，2'3'-cGAMP作為激活配體，更像連接相鄰SAVED結構域的“分子膠水”，直接參與并穩定蛋白裝配界面，推動其從靜息態向激活態轉化。與其他環二核苷酸相比，2'3'-cGAMP能夠高效觸發該過程，呈現出更強的識別特異性。研究還揭示了縱向膜剪切的新型膜損傷實現模式。該機制不同于傳統的膜打孔、膜溶解或離子通透模式，而是通過2'3'-cGAMP誘導形成的高階纖維結構，重排自身的跨膜螺旋和兩親性發夾結構，以錯位的方式共同作用于脂雙層，導致膜沿垂直方向發生上下錯位。實驗表明，這種剪切模式可在擾亂的膜界面形成線性排列小孔，使水、離子和小分子得以通過，從而顯著提高膜通透性，觸發細胞死亡并阻斷病毒擴增。這項研究從信號分子、受體機制和效應執行三個層面，拓展了學界對天然免疫進化多樣性的理解，揭示了2'3'-cGAMP在原核生物中的保守生成機制，闡明了其特異性驅動跨膜效應蛋白變構與高階裝配的過程，為理解天然免疫信號體系演化多樣性和膜蛋白破壞生物膜機制提供了新視角。相關研究成果發表在《細胞》（Cell）上。論文鏈接2'3'-cGAMP介導的多樣性免疫機制