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甲狀腺乳頭狀癌是內分泌惡性腫瘤，通常預后良好，但易發生轉移，尤其微轉移更普遍。因此，解析腫瘤內部功能異質性，有望改進分子診斷策略、研發更有效的治療方案。近日，中國科學院上海營養與健康研究所揭示了BRAFV600E突變的甲狀腺腫瘤細胞存在多個具有不同程度間質轉化與穩定性的細胞亞群，惡性細胞亞群沿上皮—間充質轉化軌跡，由中間狀態逐步向更具間質與惡性的狀態推進。研究團隊利用BRAFV600E突變驅動的成年發病型原位甲狀腺乳頭狀癌小鼠模型，以及單細胞RNA測序技術，解析了惡性腫瘤細胞的轉錄異質性和細胞層級結構，鑒定出具有不同程度穩定性和間質轉化特征的細胞亞群，并形成單一的演化軌跡。同時，細胞沿該軌跡經中間狀態，最終轉變為更具惡性的細胞狀態。團隊基于流式分選技術和類器官培養體系，獲取不同的惡性細胞亞群，驗證其功能異質性和細胞狀態轉換，并發現二甲雙胍治療可抑制腫瘤發生，減少最具惡性的細胞亞群。實驗進一步表明，二甲雙胍能夠抑制上皮—間質轉化過程，顯示出對該類腫瘤的潛在干預價值。研究整合癌癥基因組圖譜和患者單細胞RNA測序數據發現，腫瘤內異質性及功能狀態具有臨床相關性，其中一個上皮—間質轉化相關基因模塊，對攜帶BRAFV600E突變型甲狀腺乳頭狀癌具有重要診斷價值。研究還發現，p53缺失可能降低BRAFV600E突變驅動腫瘤發生的閾值，促進細胞狀態向更具惡性的方向轉變，但不影響異質性或演化軌跡。機制上，p53缺失可能通過增強線粒體氧化磷酸化來調節代謝可塑性，提升腫瘤細胞惡性潛能并促進轉移。這揭示了主要致癌基因驅動與次級遺傳損傷在塑造腫瘤代謝中的協同作用，提示線粒體氧化磷酸化可作為晚期疾病的潛在治療靶點。這一研究解析了BRAFV600E突變驅動的甲狀腺乳頭狀癌的腫瘤內功能異質性，為開發靶向上皮—間質轉化或代謝途徑的治療策略奠定了理論基礎。相關研究成果在線發表在Oncogene上。論文鏈接