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近日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，兩種關(guān)鍵調(diào)控因子（miR-183和miR-96）通過調(diào)控代謝輔因子NAD+亞細(xì)胞分布，進(jìn)而調(diào)控骨骼肌干細(xì)胞分化和骨骼肌再生的分子機(jī)制。骨骼肌再生是復(fù)雜的動態(tài)調(diào)控過程，依賴骨骼肌干細(xì)胞的精準(zhǔn)平衡——損傷后被激活、增殖以提供足夠細(xì)胞量，適時分化為成熟肌纖維完成修復(fù)，并保留部分干細(xì)胞用于自我更新。平衡一旦被打破，或?qū)е鹿趋兰≡偕』虿∽儭AD+作為細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵的代謝輔因子，對骨骼肌干細(xì)胞功能具有調(diào)控作用，但其空間分布的具體調(diào)控機(jī)制仍不明確。體內(nèi)外實(shí)驗發(fā)現(xiàn)，兩種關(guān)鍵調(diào)控因子在骨骼肌前體細(xì)胞中高表達(dá)，且在損傷后的再生肌肉中上調(diào)。該關(guān)鍵調(diào)控因子的雙敲除小鼠，骨骼肌損傷后再生效率下降，骨骼肌干細(xì)胞出現(xiàn)過早分化，導(dǎo)致干細(xì)胞庫耗竭，反復(fù)損傷后再生缺陷更明顯。機(jī)制研究表明，兩種關(guān)鍵調(diào)控因子通過靶向線粒體NAD+轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，調(diào)控NAD+亞細(xì)胞分布。兩種關(guān)鍵調(diào)控因子缺失使轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)升高，導(dǎo)致線粒體NAD+水平增加、胞質(zhì)NAD+水平下降。這種異常分布通過兩條路徑共同調(diào)控骨骼肌干細(xì)胞分化。研究還發(fā)現(xiàn)，線粒體中NAD+依賴型去乙酰化酶活性在關(guān)鍵因子缺失后升高，抑制該酶可阻礙成肌分化并逆轉(zhuǎn)代謝異常，表明線粒體NAD+還可以通過該酶，參與骨骼肌干細(xì)胞分化的調(diào)控過程。這項研究將miRNA、NAD+亞細(xì)胞分布與骨骼肌干細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控相結(jié)合，揭示了代謝重編程與表觀遺傳修飾協(xié)同調(diào)控骨骼肌干細(xì)胞命運(yùn)的新機(jī)制，明確了miR-183和miR-96作為骨骼肌干細(xì)胞分化時序的關(guān)鍵調(diào)控因子，為骨骼肌損傷修復(fù)、肌營養(yǎng)不良等疾病的治療提供了新的靶點(diǎn)和思路。相關(guān)研究成果在線發(fā)表在Journal of Molecular Cell Biology上。研究工作得到科學(xué)技術(shù)部、國家自然科學(xué)基金委員會、中國科學(xué)院空間應(yīng)用工程與技術(shù)中心等的支持。論文鏈接miR-183和miR-96通過調(diào)控NAD+亞細(xì)胞分布，進(jìn)而調(diào)控骨骼肌干細(xì)胞分化和骨骼肌再生分子機(jī)制圖