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????以結核分枝桿菌感染所致結核病為代表的慢性肺部感染，其致病核心在于肺部區域免疫防御功能受損，為病原體長期存留創造了條件。結核分枝桿菌侵入肺部后，可誘導免疫細胞聚集形成肉芽腫。這類組織結構與腫瘤微環境具有相似特征，在決定感染轉歸中發揮關鍵作用。目前，針對結核肉芽腫的免疫特征及其內部免疫失穩的精細調控機制，仍有待系統闡明。近日，中國科學院微生物研究所等研究團隊繪制了結核肉芽腫的時空動態轉錄圖譜，揭示了膽固醇累積介導肺部固有-適應性免疫互作界面受損的新機制。研究團隊采用空間轉錄組等前沿技術手段，系統繪制了結核肉芽腫中關鍵固有免疫細胞（巨噬細胞）與適應性免疫細胞（T細胞）的空間分布、轉錄特征及互作圖譜，發現了其免疫異質性受組織病理類型（壞死性或非壞死性肉芽腫）、細胞空間定位（肉芽腫核心區或外周區）、特殊結構毗鄰（多核巨細胞或三級淋巴結構）、病原持留狀態（有或無結核分枝桿菌感染）及動態感染階段等多重因素協同調控。通過與肺部腫瘤微環境的對比分析，研究團隊進一步鑒定出結核肉芽腫中MHC-II–CD4–TCR免疫信號軸受損的獨特表型，并證實該表型與肉芽腫內脂質異常累積密切相關。機制研究表明，結核分枝桿菌可通過分枝菌酸等特定組分，誘導巨噬細胞溶酶體發生膽固醇累積，使MHC-II被滯留于溶酶體而無法定位至細胞膜表面呈遞抗原，進而削弱CD4+ T細胞應答，最終導致肺部保護性免疫功能受損。小鼠實驗證實，恢復肺部膽固醇穩態可顯著增強宿主抗結核分枝桿菌能力。該研究揭示了溶酶體膽固醇累積損傷固有-適應性免疫信號軸的關鍵機制，提出了靶向調控膽固醇代謝干預慢性感染的新策略，為結核病治療與疫苗優化提供了新思路。相關研究成果發表在《自然-微生物》（Nature Microbiology）上。研究得到國家衛生健康委員會等的支持。論文鏈接??結核分枝桿菌誘導溶酶體膽固醇累積進而損害巨噬細胞與CD4+ T細胞相互作用的機制示意圖