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細(xì)胞的存活與死亡受到精密的分子信號(hào)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控。腫瘤壞死因子受體1（TNFR1）作為重要的多效能跨膜受體，正是其中的關(guān)鍵“調(diào)控開(kāi)關(guān)”。它介導(dǎo)的信號(hào)通路，在細(xì)胞死亡、炎癥和免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，而其在胞內(nèi)的信號(hào)復(fù)合物（復(fù)合物I）的動(dòng)態(tài)結(jié)合和解離，會(huì)在十幾分鐘內(nèi)決定細(xì)胞存亡。長(zhǎng)期以來(lái)，這一復(fù)合物在TNFR1受到細(xì)胞外配體TNF激活后，快速組裝和解體的驅(qū)動(dòng)機(jī)制始終是TNFR1領(lǐng)域的重要未解之謎。日前，中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所研究團(tuán)隊(duì)，揭示了電偶極矩作用力驅(qū)動(dòng)TNFR1通路復(fù)合物I的動(dòng)態(tài)變化機(jī)制，為學(xué)界理解細(xì)胞信號(hào)調(diào)控機(jī)制提供了全新視角。研究團(tuán)隊(duì)首先通過(guò)實(shí)驗(yàn)，成功捕捉到復(fù)合物I的核心結(jié)構(gòu)，并用冷凍電鏡技術(shù)解析了其高分辨率結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)分析顯示，該核心是由TNFR1、TRADD和RIPK1的31個(gè)死亡結(jié)構(gòu)域單元組成的螺旋型超大復(fù)合物，它們有序排列為6層五聚體，形成典型的螺旋型纖維結(jié)構(gòu)。該復(fù)合物的結(jié)構(gòu)特征十分鮮明：5個(gè)TRADD死亡結(jié)構(gòu)域首先組裝成一個(gè)五聚體核心，其上下表面分別結(jié)合了兩層TNFR1和RIPK1五聚體。結(jié)構(gòu)分析和突變體功能研究表明，來(lái)自TNFR1、TRADD和RIPK1的三類(lèi)死亡結(jié)構(gòu)域通過(guò)良好互補(bǔ)的靜電表面，形成特異性相互作用，最終組裝成高度有序的螺旋型復(fù)合物。這一清晰的結(jié)構(gòu)圖譜，讓研究團(tuán)隊(duì)得以從分子層面，進(jìn)一步探索復(fù)合物I組裝與解體的內(nèi)在驅(qū)動(dòng)力。研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合結(jié)構(gòu)分析、突變體功能研究和計(jì)算分析，找到了驅(qū)動(dòng)復(fù)合物I動(dòng)態(tài)變化的 “隱形推手”——電偶極矩作用力。計(jì)算分析發(fā)現(xiàn)，三種死亡結(jié)構(gòu)域形成的螺旋型纖維表面，存在大量正負(fù)電荷高度分離的特征，這使得三種死亡結(jié)構(gòu)域寡聚體之間形成了明顯的遠(yuǎn)程電偶極矩相互作用。而這一相互作用的方向，正是決定復(fù)合物I組裝與解離的關(guān)鍵。該研究首次發(fā)現(xiàn)了電偶極矩之間的長(zhǎng)程相互作用在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的重要生物學(xué)功能，解釋了TNFR1復(fù)合物I快速組裝又精準(zhǔn)解離的動(dòng)態(tài)行為，對(duì)揭示細(xì)胞死亡與存活的分子開(kāi)關(guān)機(jī)制具有重要意義。相關(guān)研究成果發(fā)表在《自然》（Nature）上。研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、中國(guó)科學(xué)院、上海市的支持。論文鏈接TNFR1信號(hào)復(fù)合物動(dòng)態(tài)組裝和解體機(jī)制圖