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mTOR信號(hào)通路作為調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖與存活的核心樞紐，其異常激活與胃癌、肺癌、乳腺癌等多種癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，是抗癌藥物研發(fā)的重要靶點(diǎn)。然而，目前已上市的mTOR抑制劑有限。因此，開(kāi)發(fā)兼具強(qiáng)效與安全性的新一代mTOR抑制劑，成為該領(lǐng)域亟待突破的難題。近日，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究團(tuán)隊(duì)，通過(guò)精巧的理性藥物設(shè)計(jì)，成功開(kāi)發(fā)出一類(lèi)新型4-氨基蝶啶-7(8H)-酮衍生物，作為ATP競(jìng)爭(zhēng)性mTOR抑制劑，其中先導(dǎo)化合物T133表現(xiàn)突出。通過(guò)構(gòu)效關(guān)系研究和分子模擬，研究揭示了T133分子中的羥基苯并呋喃和反式環(huán)己烷羧酸片段，可通過(guò)與mTOR形成特定的氫鍵和鹽橋相互作用，從而賦予其高親和力與良好的激酶選擇性。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，T133在胃癌、肺癌、乳腺癌等多種癌細(xì)胞系中，均能有效抑制細(xì)胞增殖與遷移。機(jī)制研究進(jìn)一步證實(shí)，T133可阻斷mTOR下游信號(hào)通路，明顯降低AKT、S6K1、4EBP1等關(guān)鍵信號(hào)蛋白的磷酸化水平，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡、細(xì)胞周期阻滯及自噬。在HGC-27胃癌細(xì)胞移植瘤模型中，口服T133表現(xiàn)出劑量依賴(lài)性抑瘤效果：30mg/kg與60mg/kg劑量組的腫瘤抑制率分別達(dá)83%與92%，其療效與進(jìn)入臨床研究的抑制劑PF-04691502相當(dāng)，但在安全性方面優(yōu)勢(shì)明顯。相比PF-04691502引起的肝損傷、肺損傷及皮膚毒性等，T133治療組小鼠的重要器官未見(jiàn)明顯的病理?yè)p傷，生理生化指標(biāo)保持穩(wěn)定。同時(shí)，該藥物的廣譜抗癌效果，在NCI-H1299肺癌模型中也得到了驗(yàn)證。在成藥性方面， T133口服生物利用度良好，對(duì)主要的藥物代謝酶抑制較弱，無(wú)潛在的心臟毒性和遺傳毒性，整體成藥風(fēng)險(xiǎn)低。該研究立足于臨床未滿(mǎn)足需求，聚焦現(xiàn)有mTOR抑制劑的毒性瓶頸，通過(guò)理性的結(jié)構(gòu)優(yōu)化設(shè)計(jì)得到候選分子T133。T133在保持高效與高選擇性的同時(shí)，在臨床前研究中展現(xiàn)出卓越的安全性特征，為突破第二代mTOR抑制劑的研發(fā)瓶頸帶來(lái)了新希望。相關(guān)研究成果在線發(fā)表在《藥物化學(xué)雜志》（Journal of Medicinal Chemistry）上。論文鏈接理性藥物設(shè)計(jì)與優(yōu)化成功開(kāi)發(fā)更安全高效的新型mTOR抑制劑