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盡管治療兒童急性髓系白血病的化療方案不斷優化，但仍有約30%的患兒在初始治療后復發，且這類復發患兒的生存率極低。目前，耐藥突變僅能解釋部分患者對治療產生耐藥的原因，而大部分患兒產生治療耐藥的分子機制尚不明晰，因此亟需進一步解析兒童急性髓系白血病治療耐藥的潛在機制。近日，中國科學院北京基因組研究所（國家生物信息中心）等研究團隊，對702例兒童急性髓系白血病患者的轉錄組測序數據進行了深入分析。研究發現，約36%的患兒存在序列依賴的RNA剪接功能異常，這一異常與化療緩解率明顯降低、病人總體生存結局更差相關，這提示其在疾病進展和治療響應中具有重要作用。此前，有研究顯示，兒童急性髓系白血病中觀測到的90%剪接缺陷，已在成人急性髓系白血病中被證實具有促癌作用，且這類缺陷由成人急性髓系白血病的剪接因子突變誘導發生，而兒童急性髓系白血病中，剪接因子突變較為罕見。機制研究表明，U2AF2功能失調是驅動兒童急性髓系白血病異常剪接的關鍵因素。這類異常剪接事件的上游內含子，大多含有較弱的多嘧啶區域，該區域對U2AF2的表達下調尤為敏感。通過藥理學手段調控蛋白精氨酸甲基轉移酶家族酶的活性，可部分修復RNA的剪接模式，進而改善白血病細胞對化療的反應。這一結果提示，靶向剪接調控通路，有望成為緩解兒童急性髓系白血病耐藥的新策略。這一研究通過大規模兒童急性髓系白血病隊列分析，首次發現了約 36%以U2AF2功能失調為核心特征的剪接異常病人亞型，并闡明了該亞型與治療耐藥的關聯，提出了可行的藥物干預思路。該研究加深了學界對兒童 急性髓系白血病轉錄組異質性的理解，為開發基于RNA剪接調控的精準治療策略提供了重要理論依據與潛在作用靶點。相關研究成果發表在《細胞醫學報道》（Cell Reports Medicine）上。研究工作得到國家自然科學基金委員會、科學技術部、中國科學院的支持。論文鏈接36%兒童急性髓系白血病人存在剪接功能失調