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論文通訊作者汪銘（右）和第一作者劉計在實驗室。化學所供圖近年來，化學、生命科學和物理學的交匯處，頻頻孕育出改變研究格局的重要突破。比如，諾貝爾化學獎授予生命科學、物理學等領域從事跨界研究的學者，就被學界形象地稱為“理綜式研究”。1月17日，一項由中國化學家領銜的研究登上《細胞》。中國科學院化學研究所（以下簡稱化學所）研究員汪銘團隊從超分子化學出發，構建了一種納米級超分子體系，首次在活體動物中實現了對“致病蛋白”的時空精準降解，破解了困擾生物學界的關鍵難題，有望為蛋白質功能調控和新藥研發開辟全新范式?？此剖腔瘜W家“扳回一城”，但汪銘卻認為：“面對人類重大挑戰，學科邊界日益模糊，交叉融合已是大勢所趨?！卞^定蛋白降解難題蛋白質是生命體的核心“零部件”，其表達、功能與清除必須精準調控，才能維持生命系統的穩態。一旦某些蛋白質在錯誤的時間和組織中過量表達或功能異常，就可能打破這種平衡，誘發疾病。因此，如何在復雜生命體系中精準清除“致病蛋白”，成為化學生物學與生命科學長期面臨的核心挑戰之一。近20年來，科學家深入揭示了細胞內天然存在的蛋白質降解機制——通過“泛素化”過程，細胞會給特定蛋白質打上“標簽”，隨后這些被標記的蛋白質會被蛋白酶體識別并降解。這一重大發現獲得了2004年諾貝爾化學獎。受此啟發，科學家開始“師法自然”，發展出靶向蛋白質降解技術。以蛋白質降解靶向嵌合體（PROTAC）為代表的雙功能小分子就像有兩只手，一端結合靶蛋白，另一端招募E3泛素連接酶，通過誘導二者空間鄰近，促使靶蛋白泛素化并最終被蛋白酶體清除。然而，這類技術在活體應用中仍面臨挑戰?！皞鹘yPROTAC進入體內后在全身分布，在非目標組織中也會發揮作用，‘殺敵一千，自損八百’。”汪銘解釋道，“同時，它們起效迅速且不可控，難以實現時空精準干預，存在脫靶和效率低的風險?！薄拔覀儗⑦x題錨定這一前沿領域的‘痛點’，這也是破解人類生命健康難題的關鍵突破口。”汪銘說。早年從事有機功能分子及生物化學傳感研究的汪銘，于2009年赴美國開展博士后研究工作，轉向超分子化學和生物醫學的交叉前沿。2016年回國后，他在化學所組建課題組，確立“發展化學工具和方法解決生物學難題”的研究主線，并逐步將超分子自組裝策略拓展至蛋白質降解和生物醫學應用。如今，汪銘心中多了一份使命感：“希望用我們擅長的化學工具，在活體層面實現蛋白質降解的時空調控。”時空可控清除蛋白如何實現蛋白質降解精準可控？汪銘團隊給出了一個充滿化學想象力的答案。他們創新性地融合超分子化學與化學生物學前沿理念，構建出一種“超分子球”，其表面布滿“觸手”，能精準識別、招募并清除致病蛋白。這一名為“超分子靶向嵌合體（SupTAC）”的超分子球，本質是一個通過金屬-有機籠多級自組裝技術構建的納米粒，結構穩定，表面易于功能化。研究團隊在球體表面原位組裝兩類關鍵配體，一類用于招募靶蛋白，另一類用于結合E3泛素連接酶。它們如同伸出的觸手，分別“牽手”致病蛋白與泛素標記系統，通過誘導二者空間鄰近，促使靶蛋白泛素化，最終被細胞天然的蛋白酶體系統降解。科研人員表示，SupTAC具有可編程特性，只需更換不同“觸手”——靶蛋白招募配體，就可適配多種致病蛋白的清除需求，實現多種蛋白的協同降解。更重要的是，通過調控超分子球表面的物理化學特性，可使其在體內循環過程中識別特定內皮細胞，從而進入不同的組織器官。這就解決了超分子球“去哪兒”的問題。對于超分子球“何時開干”，科研人員則引入生物正交激活策略，對蛋白質招募配體進行“鎖定-激活”化學設計?！斑@相當于在超分子球的外面加了一層化學‘籠子’。”汪銘打了個比方，“只有在給出特定外源觸發信號后，‘籠子’才會解鎖，啟動降解程序，從而真正實現時間維度上的精準控制?！毖芯孔C實，SupTAC在多種動物模型中均表現出穩定、高效的時空可控蛋白質降解功能。在汪銘看來，這一成果離不開團隊在化學領域的深厚積累?！盎瘜W所在分子科學和化學生物學方面長期的理論與技術積淀，為這項工作奠定了基礎?！彼瑫r強調，化學所先進的科研平臺也讓表征手段觸手可及，從電鏡觀察SupTAC形貌、核磁共振技術驗證組裝結構，到質譜組學分析等，一系列技術支撐貫穿整個研究。審稿遭遇多輪修改這項研究歷時近3年，團隊于2024年11月將論文投至《細胞》。“投稿前實驗進展順利，稿件投出后也很快進入評審及修改流程?！蓖翥懟貞浀馈Ｈ欢?，修改稿返回后卻陷入漫長等待，審了3個月還沒消息，直到2025年7月底，他們才收到針對修改稿的審稿意見。修改過程中遇到的挑戰遠超預期。論文在正式接收前共經歷了4輪修改，耗時近一年。一位審稿人曾提出一個十分專業且“燒腦”的關鍵問題——如何確證“超分子球”進入了目標組織的特定類型細胞，而不是滯留在血管中？為回應這一質疑，汪銘帶領團隊設計了一項高難度實驗，采用類似全身灌注的技術，在清除動物體內循環血液的同時，最大限度保持組織細胞的活性與完整性，之后再進行檢測。“這項實驗工作量極大，操作極其復雜?！蓖翥懱寡浴榇耍喾絽f調資源，聯系同行實驗室協助實驗，最終歷時3個多月完成驗證。盡管過程曲折，汪銘始終相信這項工作的價值：“我們開發的方法真正破解了生物學難題，在活體層面實現了蛋白質降解的時空精準控制。”最終，這些高強度、跨學科的關鍵實驗成功回應了審稿人的關切，得以發表。相關專家表示，SupTAC在疾病機制解析、創新藥物靶點發現等領域展現出巨大應用潛力，有望推動靶向蛋白質降解技術向臨床轉化邁出關鍵一步。面向未來，汪銘滿懷期待：“我們還會進一步完善技術，提升超分子靶向降解技術的時空精準性，將其拓展至更多疾病模型，力爭推動SupTAC走向臨床應用?！毕嚓P論文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.007（原載于《中國科學報》?2026-01-20 第1版 要聞）