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田志剛（左一） 指導(dǎo)研發(fā)團(tuán)隊(duì)。受訪者供圖自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）是腫瘤的“天生殺手”。中國(guó)工程院院士、中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教授田志剛曾說：“研究表明人體內(nèi)NK細(xì)胞的含量和腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，NK細(xì)胞殺傷活性低，腫瘤發(fā)生率明顯上升。”多年來，田志剛帶領(lǐng)研發(fā)團(tuán)隊(duì)利用基于NK細(xì)胞靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，發(fā)現(xiàn)了數(shù)個(gè)源頭創(chuàng)新靶點(diǎn)，為靶向冷腫瘤的治療提供新的路徑。2021年，研發(fā)團(tuán)隊(duì)創(chuàng)辦合肥天港免疫藥物有限公司（以下簡(jiǎn)稱天港醫(yī)諾）。不久前，天港醫(yī)諾兩款基于NK細(xì)胞靶點(diǎn)研發(fā)的創(chuàng)新免疫藥物，先后在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院?jiǎn)?dòng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)，均完成首例患者入組與給藥。近日，天港醫(yī)諾首席執(zhí)行官孫昊昱在接受《中國(guó)科學(xué)報(bào)》采訪時(shí)表示：“我們僅用4年時(shí)間，就讓科研成果從實(shí)驗(yàn)室步入了I期臨床試驗(yàn)階段。未來，我們計(jì)劃每年推進(jìn)1至2款創(chuàng)新藥進(jìn)入臨床。”走出實(shí)驗(yàn)室NK細(xì)胞是一種具有細(xì)胞毒功能的淋巴細(xì)胞，是人體自身固有免疫系統(tǒng)的重要組成部分，也是抵御外源性感染和惡性腫瘤的第一道防線，被稱為人體的“抗癌衛(wèi)士”。“它們能夠快速區(qū)分‘自我’和‘非我’細(xì)胞，并迅速滅殺被病原微生物感染的細(xì)胞和癌細(xì)胞。”孫昊昱介紹，NK細(xì)胞上的抑制性受體及其所識(shí)別的配體是一個(gè)天然的“藥靶寶庫(kù)”。田志剛帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)深耕NK細(xì)胞與腫瘤免疫領(lǐng)域已有30多年。團(tuán)隊(duì)較早發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境可導(dǎo)致NK細(xì)胞耗竭，由此發(fā)現(xiàn)了一批可逆轉(zhuǎn)NK細(xì)胞耗竭的免疫卡控點(diǎn)靶點(diǎn)，其中NKG2A、TIGIT等新型免疫卡控點(diǎn)得到學(xué)界廣泛驗(yàn)證。而這些免疫卡控點(diǎn)也同時(shí)表達(dá)在其他免疫細(xì)胞如T細(xì)胞上，對(duì)其加以阻斷可以同時(shí)恢復(fù)NK細(xì)胞和T細(xì)胞的抗腫瘤免疫功能。在田志剛看來，真正的科研價(jià)值不僅在于發(fā)現(xiàn)新知，更在于將研究成果切實(shí)轉(zhuǎn)化為患者受益的治療方案。早在20世紀(jì)90年代，田志剛創(chuàng)建了我國(guó)免疫治療專門機(jī)構(gòu)——山東省腫瘤生物治療研究中心。他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)在國(guó)內(nèi)率先開展LAK細(xì)胞治療研究，并在臨床患者身上觀察到積極信號(hào)，見證了免疫細(xì)胞治療的初步潛力。而LAK細(xì)胞的前體細(xì)胞包括NK細(xì)胞和T細(xì)胞，針對(duì)LAK細(xì)胞的研究為圍繞NK細(xì)胞的探索做了前期準(zhǔn)備。2001年加入中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)以來，田志剛帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)先后完成包括白細(xì)胞介素-12（IL-12）在內(nèi)的多項(xiàng)創(chuàng)新成果轉(zhuǎn)化。近年來，創(chuàng)新藥物的研發(fā)需求日益迫切。安徽省積極推進(jìn)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展，合肥經(jīng)濟(jì)開發(fā)區(qū)布局大健康領(lǐng)域，并給予實(shí)質(zhì)性支持。在這樣的背景和契機(jī)下，田志剛帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)走出實(shí)驗(yàn)室，成立天港醫(yī)諾，正式開啟系統(tǒng)性和規(guī)范化的科技成果轉(zhuǎn)化之路。做首創(chuàng)新藥“做首創(chuàng)新藥，不僅無先例可循，還面臨著高風(fēng)險(xiǎn)。”孫昊昱告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》。首先是物種過渡差異的不可預(yù)估性：從臨床前研究的細(xì)胞、小鼠到非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物研究的猴子，再到人體試驗(yàn)，不同物種間的藥物反應(yīng)差異無法完全預(yù)判。其次是缺乏基準(zhǔn)參照：創(chuàng)新藥針對(duì)的多是全新靶點(diǎn)，沒有現(xiàn)成的參照品、標(biāo)準(zhǔn)模型或技術(shù)工具。新靶點(diǎn)需從零開發(fā)。為解決這些難題，天港醫(yī)諾初創(chuàng)團(tuán)隊(duì)深入挖掘靶點(diǎn)作用機(jī)理，廣泛采用臨床樣本驗(yàn)證，并通過自主開發(fā)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ团c平臺(tái)，逐步建立起針對(duì)創(chuàng)新靶點(diǎn)的研發(fā)技術(shù)體系。2022年12月，天港醫(yī)諾自主研發(fā)的抗PVRIG單克隆抗體注射液用于治療實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的默示許可，4個(gè)月后又獲得我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的批準(zhǔn)。隨后，天港醫(yī)諾自主研發(fā)的雙特異性抗體（TGI-6）、單抗藥物（TGI-5）陸續(xù)獲得FDA默示許可和NMPA的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)?jiān)S可。孫昊昱說：“獲得臨床試驗(yàn)申請(qǐng)?jiān)S可還是非常激動(dòng)的，這意味著我們從一個(gè)早期實(shí)驗(yàn)室研究階段進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。”孫昊昱介紹，TGI-5已于今年8月在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院完成首例患者入組給藥，目前全球尚無同靶點(diǎn)的產(chǎn)品獲批上市。該藥物具有抗腫瘤活性高、成藥性好等特性，主要用于治療結(jié)直腸癌、肝細(xì)胞癌、HER2陰性乳腺癌、黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌等適應(yīng)證。天港醫(yī)諾的另一款產(chǎn)品TGI-6于2024年1月在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院完成首例患者入組，對(duì)結(jié)直腸癌和靶點(diǎn)陽性其他實(shí)體瘤均有治療價(jià)值，是國(guó)內(nèi)首款進(jìn)入臨床階段的同靶點(diǎn)雙抗藥物。孫昊昱透露，研發(fā)團(tuán)隊(duì)十分看好TCE（T細(xì)胞銜接器）這一技術(shù)的前景。T細(xì)胞與NK細(xì)胞均是免疫治療里的“抗癌利器”。業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，TCE賽道很有潛力，有機(jī)會(huì)攻克較難治愈的實(shí)體瘤，但易引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，對(duì)人體造成損傷。如何擴(kuò)大治療窗口成為整個(gè)TCE領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)。針對(duì)這一領(lǐng)域難題，天港醫(yī)諾開發(fā)了具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的pH選擇性TCE平臺(tái)，利用腫瘤微環(huán)境的酸性特性，使抗體藥物在酸性的腫瘤組織中才會(huì)顯著激活，從而大幅降低外周毒性。目前的臨床前研究表明，基于該平臺(tái)開發(fā)的TGI-10和TGI-14等產(chǎn)品在多種動(dòng)物藥效模型中實(shí)現(xiàn)了腫瘤完全清除，且外周毒性較同類雙抗藥物更低。跨界學(xué)習(xí)“在高校做科研和在公司做產(chǎn)品是完全不同的，唯一相通的是人才和團(tuán)隊(duì)都是很重要的。”孫昊昱告訴記者，天港醫(yī)諾的研發(fā)和管理團(tuán)隊(duì)大多是從科研團(tuán)隊(duì)轉(zhuǎn)型而來，初期對(duì)公司治理、資本對(duì)接、商務(wù)談判等環(huán)節(jié)經(jīng)驗(yàn)有限。以孫昊昱為例，她在2016年獲得中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)細(xì)胞生物學(xué)博士，同年在中國(guó)科學(xué)院天然免疫與慢性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室做博士后研究。她發(fā)現(xiàn)：“高校更關(guān)注基礎(chǔ)研究和作用機(jī)制，而公司不僅需要有這些理論基礎(chǔ)，同時(shí)也需要技術(shù)突破，還要關(guān)注公司的可持續(xù)發(fā)展。”天港醫(yī)諾創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)通過跨界學(xué)習(xí)，逐步引入管理及運(yùn)營(yíng)相關(guān)專業(yè)人才，強(qiáng)化對(duì)外合作能力，逐步建立起適配創(chuàng)新藥研發(fā)的運(yùn)營(yíng)管理體系。如今，天港醫(yī)諾正從最初的NK細(xì)胞創(chuàng)新藥延伸至免疫銜接器（TCE、NKCE）、免疫細(xì)胞因子等方向，既要延續(xù)團(tuán)隊(duì)在腫瘤免疫原創(chuàng)研究的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，也要貼合臨床未被滿足的需求，兼顧科學(xué)理想與市場(chǎng)實(shí)際，系統(tǒng)性布局產(chǎn)品管線與長(zhǎng)期發(fā)展路徑。“我們從融資和合作中積累資源與經(jīng)驗(yàn)，慢慢打通從研發(fā)到產(chǎn)業(yè)化的溝通鏈路，完成從科學(xué)家團(tuán)隊(duì)向創(chuàng)新型企業(yè)運(yùn)營(yíng)團(tuán)隊(duì)的蛻變。”孫昊昱說。（原載于《中國(guó)科學(xué)報(bào)》?2025-11-10 第4版 轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化）