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尼古丁是茄科植物特有的高效抗蟲物質，對精神類疾病具有藥用價值，但其生物合成最后一步是未解難題。近日，中國科學院分子植物科學卓越創新中心團隊在野生郊狼煙草中，利用信息論指導的跨尺度多維組學協同分析新技術，首次揭示了尼古丁合成路徑，并闡明了其中通過酶催化完成碳碳鍵連接的分子間曼尼希反應的分子機制。該研究揭示了由五組分動態代謝通道介導的協同催化與運輸機制，破解了這一植物次生代謝與化學防御領域的難題。團隊在野生煙草中發現一個尼古丁缺失突變體，并鎖定尼古丁吡啶環合成的關鍵基因。團隊進一步鑒定出一系列參與尼古丁最終合成的關鍵組分，包括糖基轉移酶、還原酶、類小檗堿橋酶、糖苷水解酶及MATE轉運蛋白。研究發現，尼古丁最終合成由一個定位于液泡膜的五組分動態代謝通道協同實現。整個過程采用糖基化和去糖基化機制。煙酸通過糖基轉移酶進行氮原子的糖基化修飾，維持其陽離子狀態；隨后由還原酶進行還原并脫羧，對分子進行活化；通過一個由類小檗堿橋酶連續催化具有立體選擇性的分子間曼尼希反應完成與另一個吡咯烷環的分子間縮合以及后續氧化反應；最后經葡萄糖苷水解酶進行去糖基化，生成手性純凈的尼古丁，并通過MATE轉運蛋白存儲于液泡中。這一代謝通道實現了中間產物高效傳遞，避免了有毒中間體積累，并防止了高濃度產物對合成途徑的反饋抑制，解決了植物自身防御中的“自毒困境”。該研究補齊了尼古丁生物合成通路的關鍵拼圖，揭示了多酶協同催化的立體選擇性分子間曼尼希反應機制；發現了尼古丁天然進化出一條高效“流水線”，既能引導尼古丁高效合成，又能直接將其高活性、手性純凈的產物轉運存儲于液泡中，規避中間體的細胞毒性以及尼古丁對自身合成的反饋抑制。同時，研究提出的合成與運輸偶聯的代謝通道范式，將為突破高價值天然產物生物合成效率瓶頸，提供新的理論依據與工程化策略。相關研究成果發表在《細胞》（Cell）上。研究工作得到科技創新2030-重大項目、國家重點研發計劃、國家自然科學基金、中國科學院戰略性先導科技專項等的支持。論文鏈接尼古丁完整合成通路