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賴氨酸乙酰乙酰化（Kacac）是一種由酮體代謝物乙酰乙酸驅動的新型蛋白質翻譯后修飾，廣泛存在于哺乳動物組蛋白及非組蛋白中。然而，由于缺乏高特異性、高靈敏度的檢測及功能研究工具，Kacac的底物全景圖譜與生物學功能仍缺乏系統闡釋。2月21日，中國科學院上海藥物研究所等研究團隊，構建了融合化學探針標記富集與遺傳密碼擴展技術的整合平臺，實現了對Kacac修飾的系統性鑒定與精確位點功能解析。研究團隊利用Kacac修飾特有的酮羰基反應活性，設計并合成了新型化學探針Aca-Bio。該探針可與Kacac側鏈形成pH響應性可逆肟鍵，從而實現對Kacac修飾肽段的高選擇性標記、富集與可控釋放。團隊利用該策略對禁食小鼠肝臟進行化學蛋白質組學分析，共鑒定出分布于125個蛋白質上的260個Kacac修飾位點，大幅拓展了已知Kacac底物譜，并揭示了該修飾在三羧酸循環、酮體生成等核心代謝通路中呈現明顯富集特征。為深入探究特定位點Kacac修飾的功能意義，研究團隊建立了遺傳密碼擴展系統，并首次在哺乳動物細胞中實現了Kacac的位點特異性精準整合。基于該系統，團隊針對酮體代謝關鍵酶——羥甲戊二酰輔酶A合成酶2（HMGCS2）開展了定點功能研究，發現其第310位賴氨酸的高豐度Kacac修飾，可通過空間位阻效應削弱底物結合，進而明顯降低酶活性，這提示Kacac或作為代謝通路中的“分子剎車”參與負反饋調節。該研究開發了從全局性修飾發現到位點特異性功能闡釋的分子工具，為深入探討代謝物驅動的蛋白質翻譯后修飾在生理病理過程中的作用提供了新方法。相關研究成果發表在《科學進展》（Science Advances）上。研究工作得到國家自然科學基金委員會、中國科學院等的支持。論文鏈接Kacac修飾富集檢測與功能研究策略