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基因可變剪接很可能是連接遺傳風險與疾病發生的關鍵橋梁。此前研究對人腦轉錄組的注釋仍不完整，極大限制了對精神分裂癥致病機制的全面理解。進一步闡明這些剪接特征，是深刻理解疾病相關的大腦生理和病理，并將遺傳學發現轉化為全新治療靶點的必經之路。中國科學院昆明動物研究所研究團隊首次將精神分裂癥的遺傳風險鎖定在一個由可變剪接產生、此前從未被注釋的全新蛋白質上，并系統闡明了其驅動疾病的完整分子與行為學因果鏈條，實現了從遺傳關聯到機制解析的重要跨越。研究基于人腦轉錄組數據，采用基于Junction count的創新分析策略，克服了傳統方法僅能檢測已知異構體的局限，系統識別出1.7萬余個與精神分裂癥相關的剪接信號，其中包含大量尚未被注釋的可變剪接事件。通過精細篩選與實驗驗證，團隊聚焦于16p11.2區域的一個同義突變rs3935873。該變異并非沉默，而是充當了一個精準的“剪接開關”，特異性驅動DOC2A基因產生一個全新剪接異構體DOC2A?Val217-Pro218，卻不影響其全長轉錄本的表達。rs3935873變異在人類中除增加精神分裂癥發病風險，也與海馬體積相關。為驗證該新異構體的直接致病作用，研究團隊在小鼠海馬體中分別過表達DOC2A?Val217-Pro218和全長DOC2A。結果顯示，僅表達新型剪接體的小鼠出現顯著的精神分裂癥相關行為缺陷，而全長蛋白則無此效應。這表明特定的剪接異常，而非基因本身的整體功能失調，是致病的關鍵。進一步的機制研究表明，新型剪接體并非簡單喪失原有功能，兩種DOC2A蛋白異構體均會改變興奮性突觸傳遞。結構預測顯示，DOC2A?Val217-Pro218具有與全長蛋白截然不同的三維構象，互作組學分析更揭示它結合了一套獨特的分子網絡，顯著富集于肌球蛋白II復合物和錨蛋白結合等與細胞骨架及信號整合相關的通路。這表明DOC2A?Val217-Pro218并非簡單地功能喪失，而是獲得了全新的細胞功能，干擾了神經元內關鍵的功能模塊，從而參與疾病發生。相關研究成果以A causal coding variant regulating alternative splicing of DOC2A at 16p.11.2 GWAS locus influences susceptibility to schizophrenia為題，發表在《科學進展》（Science Advances）上。研究工作得到國家自然科學基金委、云南省科技廳和中國科學院等的支持。論文鏈接研究揭示精神分裂癥遺傳密碼隱藏的新維度