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科學(xué)家公布的圖譜，展示了DNA在人類細(xì)胞內(nèi)如何折疊和移動。圖片來源：PIXABAY

在一項(xiàng)近日發(fā)表于《自然》的研究中，科學(xué)家繪制出迄今最詳盡的人類DNA在活細(xì)胞中折疊、環(huán)繞和移動的圖譜，揭示了一個隱藏的遺傳控制層面，為了解DNA在活細(xì)胞中的運(yùn)作方式提供了一個新的窗口。

在活細(xì)胞中，DNA并不是以直線形式存在的，相反，它會彎曲成環(huán)狀并在細(xì)胞核中形成不同的區(qū)域。這種物理排列有助于調(diào)控基因的激活或關(guān)閉，從而影響發(fā)育、細(xì)胞特性及患病風(fēng)險(xiǎn)。為了解這種復(fù)雜性，美國西北大學(xué)的科學(xué)家與“4D核組計(jì)劃”合作，繪制了人類基因組的三維組織方式及其隨時(shí)間變化的圖譜。此前，為深入了解細(xì)胞核如何形成結(jié)構(gòu)并發(fā)揮功能，美國國立衛(wèi)生研究院于2015年啟動了“4D核組計(jì)劃”。

研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合多種先進(jìn)的基因組技術(shù)，基于人類胚胎干細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，構(gòu)建了一個統(tǒng)一且詳細(xì)的數(shù)據(jù)庫，能夠從多個角度捕捉基因組的組織結(jié)構(gòu)。

“了解基因組在三維空間中如何折疊和重組對于理解細(xì)胞功能至關(guān)重要。這些圖譜提供了前所未有的視角，讓我們能夠了解基因組結(jié)構(gòu)如何在時(shí)空尺度上幫助調(diào)節(jié)基因活性?！闭撐墓餐ㄓ嵶髡?、美國西北大學(xué)的岳峰（音）說。

這項(xiàng)研究為了解基因如何在細(xì)胞生長、發(fā)揮功能和分裂過程中相互作用、折疊及改變位置提供了全新視角，有望加快致病基因突變的發(fā)現(xiàn)，并揭示遺傳性疾病背后的隱藏機(jī)制。

該研究揭示了每種細(xì)胞類型中的14萬多個染色質(zhì)環(huán)，以及錨定這些環(huán)的特定元素及其在基因調(diào)控中的作用；染色體結(jié)構(gòu)域的詳細(xì)分類及其在細(xì)胞核內(nèi)的位置；單細(xì)胞水平上全基因組的高分辨率三維模型，以及單個基因相對于鄰近基因和調(diào)控區(qū)域的排列方式。這些發(fā)現(xiàn)表明，基因組結(jié)構(gòu)在不同細(xì)胞之間存在差異。這些差異與轉(zhuǎn)錄和DNA復(fù)制等基本細(xì)胞活動密切相關(guān)。

由于沒有單一的實(shí)驗(yàn)方法能夠全面捕捉基因組的四維組織結(jié)構(gòu)，研究人員還比較了所使用技術(shù)的優(yōu)勢和局限性。通過廣泛的基準(zhǔn)分析，他們確定了哪些方法最適合檢測環(huán)狀結(jié)構(gòu)、界定區(qū)域邊界或發(fā)現(xiàn)DNA在細(xì)胞核內(nèi)位置的細(xì)微變化。這些信息能夠指導(dǎo)該領(lǐng)域未來的研究。

研究團(tuán)隊(duì)還開發(fā)了計(jì)算工具，僅根據(jù)DNA序列即可預(yù)測基因組折疊方式，無需進(jìn)行復(fù)雜的實(shí)驗(yàn)就能預(yù)估遺傳變異（包括與疾病相關(guān)的變異）如何改變基因組三維結(jié)構(gòu)。岳峰表示，這能夠加快識別致病突變的速度，并揭示此前難以發(fā)現(xiàn)的遺傳性疾病背后的生物學(xué)機(jī)制。

該研究進(jìn)一步強(qiáng)化了遺傳學(xué)中的一種日益流行的觀點(diǎn)，即僅讀取DNA序列是不夠的，基因組的物理形態(tài)也起著至關(guān)重要的作用。該研究使科學(xué)家對遺傳指令在活細(xì)胞內(nèi)是如何工作的有了更全面的了解。

岳峰希望這些工具未來能幫助研究人員揭示基因組折疊錯誤是如何導(dǎo)致癌癥、發(fā)育障礙及其他疾病的，從而基于基因組結(jié)構(gòu)開發(fā)出新的診斷策略和治療方法。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09890-3