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超分子靶向嵌合體實現(xiàn)時空可控的活體蛋白質(zhì)降解

記者從中國科學院化學研究所獲悉，該所汪銘研究員團隊創(chuàng)新性構(gòu)建了超分子靶向嵌合體，首次在活體動物水平實現(xiàn)了可編程、時空可控的蛋白質(zhì)精準降解與清除，為蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)調(diào)控與疾病治療研究開辟了新路徑。該研究成果1月17日在國際學術(shù)期刊《細胞》發(fā)表。

據(jù)了解，生命體如同一臺精密運轉(zhuǎn)的機器，蛋白質(zhì)作為生命體的核心“零部件”，其表達、功能與清除的精準調(diào)控是維持生命體系平衡的關(guān)鍵。當某些蛋白質(zhì)發(fā)生異常變化，例如在錯誤的時間或組織中過量表達或功能異常，就可能打破生命體系的平衡，進而誘發(fā)疾病的發(fā)生發(fā)展。如何在復雜生命體系中精準清除 “致病蛋白”，是化學生物學和生命科學研究面臨的核心挑戰(zhàn)之一。

科研團隊創(chuàng)新性融合超分子化學與蛋白質(zhì)化學生物學前沿理念，制備出結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、表面可功能化的超分子納米粒。在此基礎上，成功構(gòu)建了超分子靶向嵌合體，實現(xiàn)對靶蛋白泛素化修飾與降解的精準調(diào)控。

超分子靶向嵌合體具有可編程特性，通過更換不同靶蛋白招募配體，可實現(xiàn)多種蛋白質(zhì)的協(xié)同降解，具備靈活適配清除不同致病蛋白需求的能力。同時，超分子靶向嵌合體還具有空間組織選擇性，通過調(diào)控其表面物理化學性質(zhì)及在體內(nèi)的受體識別作用，建立了肺、肝等特定組織中靶蛋白的降解方法，顯著抑制了脂多糖誘導的肺細胞鐵死亡及炎癥反應。

研究表明，超分子靶向嵌合體在包括非人靈長類動物在內(nèi)的多種模型中均表現(xiàn)出穩(wěn)定、高效的時空可控蛋白質(zhì)降解性能。該成果深度融合超分子化學與化學生物學的交叉優(yōu)勢，不僅為復雜生命體系中蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)調(diào)控提供了全新策略，更在疾病機制解析、創(chuàng)新藥物靶點發(fā)現(xiàn)等領域展現(xiàn)出巨大應用潛力，有望推動靶向蛋白質(zhì)降解技術(shù)向臨床轉(zhuǎn)化邁出關(guān)鍵一步。