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大腦的神經活動離不開神經元之間的精密連接。眾多神經元通過突觸形成復雜的神經網絡，而突觸傳遞強度和效率的動態變化，即突觸可塑性，是人類學習和記憶的細胞基礎。在這一過程中，NMDA受體扮演著核心角色，其功能異常可能誘發癲癇、精神分裂癥、抑郁癥、阿爾茨海默癥等多種神經系統疾病。NMDA受體功能與其亞基組成密切相關。解析天然狀態下NMDA受體的亞基組成、組裝方式和門控轉換機制，對于開發靶向特定亞型的治療藥物具有重要意義。長期以來，科學界對NMDA受體的研究大多依賴體外重組表達的NMDA受體，而大腦中的內源受體，其組成和構象動態更為復雜。因此，如何直接從腦組織中解析內源受體結構，成為該領域亟待突破的重要挑戰。針對這一難題，中國科學院上海有機化學研究所等研究團隊，首次從小鼠全腦組織中成功提取內源NMDA受體，并完整解析了其構象多樣性，進而捕獲到一種新的門控完全開放狀態。該研究為理解NMDA受體的工作機制提供了新的結構視角。研究團隊通過免疫親和純化、單分子全內反射熒光顯微鏡及冷凍電鏡技術，首次實現小鼠全腦內源NMDA受體的提取與結構解析，共鑒定出十種不同的組裝結構，清晰呈現出內源NMDA受體豐富的構象多樣性，并證實含GluN2A亞基的NMDA受體在小鼠全腦中占主導地位。研究進一步發現，GluN2A-ATD的高度靈活性是GluN2A型受體具備快速動力學特征和獨特藥理學性質的重要結構基礎。研究團隊還在內源性GluN1-GluN2B受體中捕獲到一個此前從未觀察到的完全開放構象。該結構顯示，受體通道門控M3 helix在GluN1和GluN2B兩個亞基中均發生明顯的向外旋轉，導致離子通道孔徑顯著擴大，從而實現真正意義上的通道開放。這一發現解決了NMDA受體研究領域長期懸而未決的關鍵科學問題，為學界理解配體結合如何驅動受體通道完全開啟，提供了直接的結構證據。該研究揭示了內源性NMDA受體的構象多樣性和門控機制，強調了GluN2A在突觸信號傳導中的核心作用，為學界理解大腦中亞型特異性受體的功能差異建立了結構框架，也為后續研發靶向特定NMDA受體亞型的神經疾病治療藥物奠定了結構基礎。相關研究成果發表在《自然》（Nature）上。論文鏈接內源NMDA受體的十種組裝體及其亞基組成內源GluN1-GluN2B受體的通道孔徑分布圖